Avrupa Hematoloji Derneği’nin (EHA) yıllık Kongresi’nin devam ettiği Frankfurt’tan, beta-talasemili 6 yaşındaki bir İtalyan çocuğun önümüzdeki Salı günü otolog hücre tedavisi görerek büyümesine gerek kalmadan büyüyeceği haberi geliyor. Bu kan hastalığına sahip hastalar genellikle kan transfüzyonu yaptırmaya zorlanırlar. Bu ikinci İtalyan pediatrik hasta, ancak yetişkin hastalar üzerinde halihazırda yürütülen çalışmalar, aslında 10.000’den fazla hematoloğun katılımını gören EHA Kongresi’nde sunulan çok umut verici sonuçlar gösterdi.
Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalar
Ülkemiz dünyada talasemi hastası görülme sıklığı en yüksek ülkeler arasında yer almaktadır. Aslında, tahminen 7.000 kişi beta-talasemiden etkilenmektedir ve bunların yaklaşık %73’ü en ciddi biçim olan transfüzyona bağımlı talasemiden muzdariptir. Bu hastalar ayda 1-3 torba veya daha fazla kana ihtiyaç duyarlar ve özellikle hassastırlar: %85’inde beta-talasemiye ek olarak hastalığın komplikasyonlarından kaynaklanan veya tedaviyle ilgili başka patolojiler vardır. Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı olan hastalarda exa-cel (exagamglogene ve autotemcel’in kısaltmasından) adı verilen hücre tedavisinin etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren üç faz 3 klinik çalışmanın (Climb-111, Climb-121 ve 131) verileri . Paylaşılan veriler, exa-cel uygulanan ve üç buçuk yıl sonrasına kadar takip edilen 83 hastayı (48’i beta-talasemili ve 35’i orak hücreli hastalığı) ilgilendirir. İtalya, en fazla sayıda talasemi hastasını işe alan ülkedir.
Transfüzyon içermez
Tedavi edilen beta-talasemi hastalarının yüzde seksen dokuzu, en az 9 g/dL ortalama hemoglobin ile en az 6 ila 12 ay boyunca transfüzyonsuz kaldı. Medyan transfüzyon bağımsızlığı süresi 20.5 aydır ve maksimum yaklaşık üç yıldır. “Toplam hemoglobindeki artışlar – basın toplantısında açıkladı Frank LocatelliRoma’daki Sacred Heart Katolik Üniversitesi’nde Pediatri profesörü ve Bambino Gesù Pediatri Hastanesi Pediatrik Hematoloji ve Onkoloji Bölümü müdürü – zaten ilk birkaç ayda meydana geldi ve zamanla devam etti. Exa-cel alan tüm hastaların analizinde, fetal hemoglobinin panselüler dağılımı ile ortalama total hemoglobin 3. ayda 11g/dL’nin üzerinde ve 6. ayda 12g/dL’nin üzerindeydi”. Kaydedilen deneklerin ciddiyeti düşünüldüğünde sonuçlar kulağa daha da cesaret verici geliyor: “Analiz sırasında exa-cel almış olan 48 beta-talasemi hastasının – Locatelli’nin altını çizdi – yarısından fazlasının genotipleri var (örn. ) şiddetli hastalıkla ilişkili, yani beta-sıfır/beta-sıfır veya diğer ciddi beta-sıfır benzeri genotipler”.
Orak hücre hastalığı olan hastaların %94’ünde nöbet yok
İtalya’da yılda yaklaşık 2-3 bin vaka görülen orak hücreli anemi konusunda sunulan sonuçlar da oldukça ümit vericidir. Exa-cel alan 35 hastanın %94’ünde art arda en az 12 ay boyunca vazo-tıkayıcı kriz (bu hastalarda tekrarlayan) görülmedi. Bu krizlerin ortalama devamsızlık süresi en fazla üç yıl olmak üzere neredeyse 19 aydı. Locatelli, “Bu terapiyle tedavi edilen tüm hastalar, art arda en az 12 ay boyunca bu krizlerle ilgili hastaneye yatışlardan kaçınmayı başardı. Fetal hemoglobin ve toplam hemoglobindeki yükselmeler ilk birkaç ayın başlarında meydana geldi ve zamanla devam etti. Exa-cel alan tüm hastaların analizinde, ortalama fetal hemoglobin 3. ayda toplam hemoglobinin %30’undan fazlaydı ve ardından takip sırasında yaklaşık %40’ta kaldı.
Çocuklar üzerinde yapılan çalışma
Eha Kongresi’nde sunulan sonuçlar yetişkin bir nüfusa atıfta bulunuyor, ancak exa-cel 2 yaş ve üzeri çocuklar üzerinde de test ediliyor: “Bambin Gesù’da – Locatelli tüm coşkusunu ortaya çıkaran bir gülümsemeyle anlattı – deneylere başladık bile. . Geçen hafta terapiyi 7 yaşındaki bir kıza aşıladık ve önümüzdeki Salı sıra 6 yaşındaki bir erkek çocuğa gelecek”. Kan nakli zorunluluğundan kurtulabilecekler mi? “Gerçekten öyle olmasını umuyoruz ve EHA’da sunulan sonuçlar iyiye işaret ediyor. Bu genç hastaların ve ailelerinin yaşam kalitesi üzerindeki etkisi gerçekten çok büyük”.
Ortak bir araştırma
Exa-cel, Vertex ve Crispr Therapeutics arasındaki ortak araştırma programından ortaya çıkan ilk potansiyel tedaviyi temsil ediyor. Otolog hücre tedavisidir, ex vivo, Crispr/Cas9 ile genetiği değiştirilmiş, beta-talasemi veya orak hücre hastalığı olan hastalar için değerlendiriliyor, burada hastanın kendi hematopoietik kök hücreleri kırmızı kan hücrelerinde yüksek seviyelerde fetal hemoglobin üretmek üzere modifiye ediliyor. “Fetal olan – Roma’daki Bambin Gesù Hastanesinin hematoloğu Repubblica.it’e açıkladı – oksijen taşıyan hemoglobin formudur, fetal gelişim sırasında doğal olarak bulunur ve doğumdan sonra yetişkin tipinde hemoglobin ile değiştirilir. Olağanüstü bir mekanizma, sanki biyolojik saatin kolları cenin çağına geri getirilmiş gibi” dedi.
Bu çalışmalarda gen düzenleme tekniği
Ancak bu tür bir terapi nasıl uygulanır? Locatelli, “Bu çalışmalara katılan hastaların kök hücreleri, periferik kanlarından toplanıyor ve Crispr/Cas9 tekniği kullanılarak modifiye ediliyor” diye yanıt verdi. Modifiye hücreler, exa-cel, daha sonra, diğer şeylerin yanı sıra belirli ilaçlarla tedaviyi içeren bir süreç olan kök hücre naklinin bir parçası olarak hastaya yeniden aşılanır. Hastalar başlangıçta, modifiye edilmiş hücrelerin, aşılama olarak bilinen bir süreç olan olgun kan hücreleri üretmeye başladığını belirlemek için izlenir. Daha sonra, exa-cel’in hastalık değerlendirmesinin farklı parametreleri ve güvenlik üzerindeki etkisini gözlemlemek için hastalar izlenmeye devam ediyor”.
Araştırmadan klinik uygulamaya
Devam eden bu çalışmaların ilk sonuçları iki yıl önce New England Tıp Dergisi ve exa-cel, hem beta-talasemi hem de orak hücre hastalığı için Gıda ve İlaç İdaresi Rejeneratif Tıp Gelişmiş Tedavi, Hızlı İzleme, Yetim İlaç ve Nadir Pediatrik Hastalık tanımlarını almıştır. Avrupa’da exa-cel, Avrupa Komisyonu’ndan yetim ilaç tanımlamasını ve pazarlama izni başvurusunun sunulduğu EMA’dan öncelikli ilaç atamasını almıştır. Bu yeni tedavinin geliş beklentisi sadece hastalar arasında değil, aynı zamanda talasemi hastalarını etkileyebilecek komplikasyonlar konusunda özellikle endişe duyan klinisyenler tarafından da güçlü bir şekilde hissedilmektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir araştırma,Amerikan Hematoloji Dergisi, hastalarda en sık görülen komplikasyonların endokrin (%19,2), hepatik (%14,5), malign tümörler (%13,1), kardiyopulmoner (%12,1) ve kas-iskelet (%10,3) komplikasyonları olduğunu göstermiştir. “Bu veriler, talasemi hastalarının artan hayatta kalma oranlarına rağmen, hala gidilecek çok yol olduğunu gösteriyor. Hastalığın tedavisinde kaydedilen ilerleme takdire şayan ama bu hastaların yaşam kalitelerini daha da yükseltmeye çalışmak bizim görevimiz” dedi. Gianluca Forni, Cenova’daki Galliera hastanesinin talasemi ve konjenital anemi merkezinin müdürü.
Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalar
Ülkemiz dünyada talasemi hastası görülme sıklığı en yüksek ülkeler arasında yer almaktadır. Aslında, tahminen 7.000 kişi beta-talasemiden etkilenmektedir ve bunların yaklaşık %73’ü en ciddi biçim olan transfüzyona bağımlı talasemiden muzdariptir. Bu hastalar ayda 1-3 torba veya daha fazla kana ihtiyaç duyarlar ve özellikle hassastırlar: %85’inde beta-talasemiye ek olarak hastalığın komplikasyonlarından kaynaklanan veya tedaviyle ilgili başka patolojiler vardır. Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı olan hastalarda exa-cel (exagamglogene ve autotemcel’in kısaltmasından) adı verilen hücre tedavisinin etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren üç faz 3 klinik çalışmanın (Climb-111, Climb-121 ve 131) verileri . Paylaşılan veriler, exa-cel uygulanan ve üç buçuk yıl sonrasına kadar takip edilen 83 hastayı (48’i beta-talasemili ve 35’i orak hücreli hastalığı) ilgilendirir. İtalya, en fazla sayıda talasemi hastasını işe alan ülkedir.
Transfüzyon içermez
Tedavi edilen beta-talasemi hastalarının yüzde seksen dokuzu, en az 9 g/dL ortalama hemoglobin ile en az 6 ila 12 ay boyunca transfüzyonsuz kaldı. Medyan transfüzyon bağımsızlığı süresi 20.5 aydır ve maksimum yaklaşık üç yıldır. “Toplam hemoglobindeki artışlar – basın toplantısında açıkladı Frank LocatelliRoma’daki Sacred Heart Katolik Üniversitesi’nde Pediatri profesörü ve Bambino Gesù Pediatri Hastanesi Pediatrik Hematoloji ve Onkoloji Bölümü müdürü – zaten ilk birkaç ayda meydana geldi ve zamanla devam etti. Exa-cel alan tüm hastaların analizinde, fetal hemoglobinin panselüler dağılımı ile ortalama total hemoglobin 3. ayda 11g/dL’nin üzerinde ve 6. ayda 12g/dL’nin üzerindeydi”. Kaydedilen deneklerin ciddiyeti düşünüldüğünde sonuçlar kulağa daha da cesaret verici geliyor: “Analiz sırasında exa-cel almış olan 48 beta-talasemi hastasının – Locatelli’nin altını çizdi – yarısından fazlasının genotipleri var (örn. ) şiddetli hastalıkla ilişkili, yani beta-sıfır/beta-sıfır veya diğer ciddi beta-sıfır benzeri genotipler”.
Orak hücre hastalığı olan hastaların %94’ünde nöbet yok
İtalya’da yılda yaklaşık 2-3 bin vaka görülen orak hücreli anemi konusunda sunulan sonuçlar da oldukça ümit vericidir. Exa-cel alan 35 hastanın %94’ünde art arda en az 12 ay boyunca vazo-tıkayıcı kriz (bu hastalarda tekrarlayan) görülmedi. Bu krizlerin ortalama devamsızlık süresi en fazla üç yıl olmak üzere neredeyse 19 aydı. Locatelli, “Bu terapiyle tedavi edilen tüm hastalar, art arda en az 12 ay boyunca bu krizlerle ilgili hastaneye yatışlardan kaçınmayı başardı. Fetal hemoglobin ve toplam hemoglobindeki yükselmeler ilk birkaç ayın başlarında meydana geldi ve zamanla devam etti. Exa-cel alan tüm hastaların analizinde, ortalama fetal hemoglobin 3. ayda toplam hemoglobinin %30’undan fazlaydı ve ardından takip sırasında yaklaşık %40’ta kaldı.
Çocuklar üzerinde yapılan çalışma
Eha Kongresi’nde sunulan sonuçlar yetişkin bir nüfusa atıfta bulunuyor, ancak exa-cel 2 yaş ve üzeri çocuklar üzerinde de test ediliyor: “Bambin Gesù’da – Locatelli tüm coşkusunu ortaya çıkaran bir gülümsemeyle anlattı – deneylere başladık bile. . Geçen hafta terapiyi 7 yaşındaki bir kıza aşıladık ve önümüzdeki Salı sıra 6 yaşındaki bir erkek çocuğa gelecek”. Kan nakli zorunluluğundan kurtulabilecekler mi? “Gerçekten öyle olmasını umuyoruz ve EHA’da sunulan sonuçlar iyiye işaret ediyor. Bu genç hastaların ve ailelerinin yaşam kalitesi üzerindeki etkisi gerçekten çok büyük”.
Ortak bir araştırma
Exa-cel, Vertex ve Crispr Therapeutics arasındaki ortak araştırma programından ortaya çıkan ilk potansiyel tedaviyi temsil ediyor. Otolog hücre tedavisidir, ex vivo, Crispr/Cas9 ile genetiği değiştirilmiş, beta-talasemi veya orak hücre hastalığı olan hastalar için değerlendiriliyor, burada hastanın kendi hematopoietik kök hücreleri kırmızı kan hücrelerinde yüksek seviyelerde fetal hemoglobin üretmek üzere modifiye ediliyor. “Fetal olan – Roma’daki Bambin Gesù Hastanesinin hematoloğu Repubblica.it’e açıkladı – oksijen taşıyan hemoglobin formudur, fetal gelişim sırasında doğal olarak bulunur ve doğumdan sonra yetişkin tipinde hemoglobin ile değiştirilir. Olağanüstü bir mekanizma, sanki biyolojik saatin kolları cenin çağına geri getirilmiş gibi” dedi.
Bu çalışmalarda gen düzenleme tekniği
Ancak bu tür bir terapi nasıl uygulanır? Locatelli, “Bu çalışmalara katılan hastaların kök hücreleri, periferik kanlarından toplanıyor ve Crispr/Cas9 tekniği kullanılarak modifiye ediliyor” diye yanıt verdi. Modifiye hücreler, exa-cel, daha sonra, diğer şeylerin yanı sıra belirli ilaçlarla tedaviyi içeren bir süreç olan kök hücre naklinin bir parçası olarak hastaya yeniden aşılanır. Hastalar başlangıçta, modifiye edilmiş hücrelerin, aşılama olarak bilinen bir süreç olan olgun kan hücreleri üretmeye başladığını belirlemek için izlenir. Daha sonra, exa-cel’in hastalık değerlendirmesinin farklı parametreleri ve güvenlik üzerindeki etkisini gözlemlemek için hastalar izlenmeye devam ediyor”.
Araştırmadan klinik uygulamaya
Devam eden bu çalışmaların ilk sonuçları iki yıl önce New England Tıp Dergisi ve exa-cel, hem beta-talasemi hem de orak hücre hastalığı için Gıda ve İlaç İdaresi Rejeneratif Tıp Gelişmiş Tedavi, Hızlı İzleme, Yetim İlaç ve Nadir Pediatrik Hastalık tanımlarını almıştır. Avrupa’da exa-cel, Avrupa Komisyonu’ndan yetim ilaç tanımlamasını ve pazarlama izni başvurusunun sunulduğu EMA’dan öncelikli ilaç atamasını almıştır. Bu yeni tedavinin geliş beklentisi sadece hastalar arasında değil, aynı zamanda talasemi hastalarını etkileyebilecek komplikasyonlar konusunda özellikle endişe duyan klinisyenler tarafından da güçlü bir şekilde hissedilmektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir araştırma,Amerikan Hematoloji Dergisi, hastalarda en sık görülen komplikasyonların endokrin (%19,2), hepatik (%14,5), malign tümörler (%13,1), kardiyopulmoner (%12,1) ve kas-iskelet (%10,3) komplikasyonları olduğunu göstermiştir. “Bu veriler, talasemi hastalarının artan hayatta kalma oranlarına rağmen, hala gidilecek çok yol olduğunu gösteriyor. Hastalığın tedavisinde kaydedilen ilerleme takdire şayan ama bu hastaların yaşam kalitelerini daha da yükseltmeye çalışmak bizim görevimiz” dedi. Gianluca Forni, Cenova’daki Galliera hastanesinin talasemi ve konjenital anemi merkezinin müdürü.